En el 2004, Diego fue fichado por el Villarreal CF, y junto con el argentino Riquelme formó un ataque formidable que, por fin, dejó ver todo su potencial... marcó 25 goles que le convirtieron en pichichi de la Liga Española y además ganó la Bota de Oro de Europa el cual compartió con el francés Thierry Henry. A lo largo de sus tres años con el Villarreal CF, Forlán anotó 54 goles, el máximo goleador de este equipo en primera división.

Diego ha sido 55 veces internacional con la Selección de fútbol de Uruguay. En total ha marcado 21 goles. Debutó con su selección en 2002 y ahora es una pieza imprescindible del equipo. En su debút, entró en el segundo tiempo mientras su equipo perdía 0-3 contra Senegal. Marcó un gol, y el resultado final fue 3-3, aunque no suficiente para seguir en la competición. Fue una de las figuras uruguayas más destacadas en la Copa América 2007 con 3 goles, 2 contra Venezuela en cuartos y el otro contra Brasil en la semifinal aunque falló su penaltí en el desempate final.El 17 de junio del 2008 marcó un 'hat-trick' contra el Perú en un partido de clasificación de los Mundiales 2010.